Bender：十年 AI 制药，临床仍是「没有证据」

8 月 7 日，Andreas Bender 与十余位合作者在《Nature Reviews Drug Discovery》发表 Perspective，给过去十年人工智能进入药物发现结账。方法、基准和公司名单都变长了。按「更快把更安全、更有效的药送到患者手里」来量，临床相关影响仍然缺乏证据。这不是新方法，也不是新的临床试验。缺的是批准，不是分数。

本刊的判断：场上一直在优化好建模的那一列。配体有标签、库大——ChEMBL、PubChem 一类里生物活性配体超过 10⁶，上市药大约 10³——所以力气进了苗头化合物（hit discovery），文献里更常写成配体发现。挪得动批准的是另一列。Bender 组对每个阶段分别假设更快（时间减 20%）、更便宜（成本减 20%）、更好（失败率相对降 20%），看对成功上市一款药总资本化成本的影响。图 1a 里最高的柱子，是 II 期降失败率。疗效和剂量第一次被认真问的地方，失败堆在这里，前面烧掉的资本化成本会被整段摊薄。把「好建模」写成「临床影响」，是把两列账并成一列。论文和基准奖这一列：年内能刷分。II 期读数要几年。这不是能力不够，是记账记错了列。

改写资本化成本的对照已经在纸上。用生物标志物把药和患者对上，每次成功上市的资本化成本「只略多于一半」（图注写成大约一半；约 21 000 个 2000–2015 候选，计算基于 Wong 等人 2019 年的成功率，由 Bender 组重算）。单次试验成本假定不变，省下的几乎全是临床成功率上去之后摊薄的账。靶点若有遗传证据，表 1 转述 Minikel 等人 2024 年的估计：临床成功机会大约高 2.6 倍。一个是选患者，一个是选靶。两处都对着 II 期以后的成功率，而不是再把苗头命中率抬几个点。

第二处判断：验证模型被拿来顶替决策。生物学标签跟着条件走，实验条件、遗传、环境动一项就可以改写。化学空间又大、又局部、又有偏，下一个项目落在哪片邻域，建模时还不知道。图 5 里两条整体评分接近的假想曲线：早期选择（虚拟筛选，只测排名前 10%）时，命中率可以差约两倍（40% 对 20%）；后期剔除（毒性，去掉预测风险最高的 80%）时，剩下的不良分子可以差约两到三倍（3.3% 对 10%）。不看用例，无法判断哪个模型更好。基准分数往上走，可以制造进步的错觉。

行业下一步该改什么。项目评审改问法：这个模型有没有改写谁进入 II 期、试验怎么分层。只抬苗头命中率的，记成化学通量，不要记成人工智能药物发现。把模型接到已经有账的两个决定上——用遗传证据选靶，用生物标志物选患者——而不是再刷一条虚拟筛选曲线。这两项应成为进入 II 期前的默认检查；模型若帮不上，就不要占用「药物发现」的标题。发表和采购报用例里的数：40% 对 20%，3.3% 对 10%，不要只报一条整体评分。所谓进步，应能在下一轮 II 期读数上核对，而不是在又一张基准表上核对。所谓 AI-first 项目绝大多数仍停在临床前，进入 I 期和 II 期的有几十个，III 期极少。II 期读数堆起来之前，批准曲线上扬不要默认记到人工智能账上。

这是 Perspective，不是新的对照试验。资本化成本是更新过的推演。「几十个／极少」来自被引综述，原文没有给出精确计数。

AI 生成